青蒿素,抗击疟疾的强力武器——在那片远离你我的战场,

本文作者:小蓟·夏静好

这2015年的十一长假中,一位在中国本土长大和受教育的女士拿到了中国的第一个自然科学方面的诺贝尔奖,至此,中国绵延很久的诺奖情结算是得到了一次小小的“圆梦”。不出意外的,这次颁奖又一次关于传统医学和现代医学的大讨论,甚至就在诺奖宣布后的记者发布会上,有印度记者问:这次医学奖的结果,是对传统医学的一种承认吗?诺奖委员会的成员之一,瑞典卡罗琳斯卡医学院的教授弗斯伯格(Hans Forssberg)回答:“我不认为我们会直接用这些植物的混合物”,“非常重要的是,我们不是把本届诺奖颁给了传统医学。我们是把奖项颁给被传统医学启发而创造出新药的研究者。”

而在中国,中医西医的讨论之外,人们挤满了屠呦呦在北京的家,那是一个位于20楼的公寓房子,在中央电视台的新闻中,硕大的米色沙发占据了这位科学家家里客厅,而纽约时报则表示,这位坐在沙发上接受采访的女士“看上去身体不错,虽然听力有些下降”。在这些紧随其后的采访中,尽管人们仍然忘不了那场争议,但那问与答,听起来却更像是最终判决后的围观者表态。曾在4年前写过《中药的科学研究丰碑》介绍青蒿素的北京大学教授饶毅与文章的另一作者黎润红前去祝贺时,这位6年前曾“把中医研究院的原始材料至少有段时间收藏在自己家,不愿给我们看”的女科学家,显得“特别和蔼可亲”,双方解释了“当时可能有过误解”。对于这位新科诺奖得主,亲朋好友常出现的那句话叫,“为国争光”,在各种场合,她也谦逊地表示,“荣誉不仅仅属于我个人,也属于我们中国科学家群体”。

与媒体中不断被引用的“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之”,同时出现的常常还包括一个事实,这位新科诺奖得主的“三无”,无博士学位和留洋背景,以及,不是院士。当我向一位科学史专家提到,青蒿素只拿到了国家发明奖的二等奖,对方告诉我,要放在历史中看,青蒿素拿到国家发明奖二等奖的时间是在1979年,文革刚刚结束,当时的奖项很少。在1979年,获得了国家发明一等奖的是高钛型钒磁铁矿的高炉冶炼新技术,当时的中国正醉心于数理化和工业现代化,医学是一个不那么受到关注的学科。

疟原虫的耐药史

一段关于疟疾的TED的讲座中,主讲者提到,去疟疾疫区问一个当地人,你怎么看疟疾?对方很平静地说:“疟疾是生活中的一个普遍问题”——在非洲,一个儿童可能会在成年之前反复感染疟疾20次以上,感染疟疾致死的儿童大概占非洲儿童死亡人数的1/5,这些孩子长大后仍会感染疟疾,但死亡的风险已经不那么高了。幸运地是,在今天的中国,疟疾的发病以输入型为主,几乎已不再有恶性疟原虫的大规模传播,生活在这里的人们对于这种疾病是如此陌生,以至于,在某知名大刊关于屠呦呦的报道中,赫然写着,“屠呦呦因发现青蒿素获奖,这一药物现已成为治疗痢疾标准疗法的一部分”。青蒿素在中国并没有受到特别关注的原因之一,也许正是因为药物所针对的那种疾病已经离我们很远了。不过,在距离它的发源地很远的地方,过去的三十几年中,关于这种药物的故事是一个与它发明人的故事一样,曲折迂回的故事。

要了解青蒿素,我们需要重温一下疟疾这种疾病。这大概是历史上累计杀死人类的数目最多的流行疾病,它由疟原虫引起,疟原虫由蚊子传播,带有疟原虫的蚊子叮咬人体后,把疟原虫注入人体, 数日后人就会发病——如果你玩过《瘟疫公司》的游戏,你一定知道这种虫媒传播的速度。不同的疟原虫分别会引起间日疟、三日疟、恶性疟和卵圆疟,在中国本土,比较常见的疟疾是间日疟。疟疾发病前往往有疲乏、不适、厌食等症状,而发病时会经历发冷期、发热期、出汗期和间歇期四个阶段。

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大约从16世纪开始,印第安人开始用奎宁治疗疟疾,17世纪早期,奎宁传入欧洲,17世纪末,传入中国。奎宁的出现,有效降低了疟疾的死亡率,但单靠从金鸡纳树里提取的奎宁,量太小,导致药很贵。二战期间,也曾有报告抗奎宁的疟原虫出现,但在当时,这种抗药性疟原虫并没有引起人们很多的注意 ,主要是因为,当时的科学家已经使用化学合成方法得到了药效更强的氯喹,氯喹的抗疟效果比奎宁高8-32倍,耐奎宁的疟原虫对氯喹仍是毫无抵御力。

二战后,廉价又强效的抗疟药氯喹被分发到全球各地,然而,好景不长,1957年开始,在哥伦比亚和泰国相继发现耐氯喹的恶性耐药性疟原虫,之后,耐氯喹的疟原虫在全球迅速扩散,疟疾导致的儿童死亡率一度急剧上升。上世纪60年代,已经至少有60%以上的疟疾由耐奎宁的抗药性疟原虫引起。越战期间,耐药性疟原虫成了交战双方减员的主要因素。奎宁之后,人们又找到了乙胺嘧啶以及甲基氟氯喹,然而,乙胺嘧啶问世后一年不到,甲基氟氯喹问世后一年,抗药性疟原虫都出现了。

氯喹抗疟的原理是进入疟原虫消化食物的消化泡,阻碍了疟原虫的内吞作用,从而干扰了它的复制转录过程,缺乏氨基酸的疟原虫最终就死了。而抗氯喹的疟原虫体内的一个基因突变使得它产生了适当的转运蛋白,从而得以迅速把氯喹排出体内。其他几种抗疟化合物的作用原理与氯喹类似,疟原虫不需要太多突变,便可以轻车熟路应对这些抗虐新药。另外,出于人类目前尚不清楚的原因,虽然东南亚的疟疾流行情况并不是非常严重,但三次抗药性疟原虫的源头都是来自东南亚,而非在疟疾更猖獗的非洲大陆。 

青蒿素的循证医学

作为一种与奎宁的作用机理完全不同的抗疟药物,青蒿素出现在越战期间。今年的诺奖颁奖之后不到一周,青蒿素诞生的故事已经遍布了中文网络,那是关于,一个年轻的科学家,使用简陋的研究设备,在文革期间,筛选了4万多种草药,试验了380多种提取物,最终得到新药的励志故事。青蒿素是化合物中的第191号。媒体不会忘记提到的一个细节是,研究人员们都是在自己身上进行人体试验的。

大约从1979年,一份英文杂志《中国建设》中的一篇名为“一种新型抗疟药物”的文章,让西方的抗疟工作者首次听说了青蒿素,这样一种可以对付耐氯喹的抗药性疟原虫的药物——尼古拉斯•怀特就是在那一年与他的同事一起,看到了青蒿素,一种由中国人从植物中提取的有效的抗疟成分。1981年,世界卫生组织(WHO)的工作组到中国来了解青蒿素的情况,屠呦呦被安排向他们汇报了自己的发现。

上世纪的后20年间,青蒿素被引进非洲,然而,当地医生们却仍是习惯于使用大量的奎宁来应对恶性疟疾,怀特认为,原因可能在于这种新药来自中国,却不是来自有规范成熟的制药业的欧洲和北美,这令很多榆木脑袋的非洲本地医生将信将疑。这样的情况几乎一直持续到了2005年,一个里程碑式的研究发表在柳叶刀杂志上,由怀特带队的研究团队通过流行病学分析显示,青蒿酯——一种通过注射给药的青蒿衍生物,将重症疟疾的死亡率降低了1/3。这一发现,直接导致了WHO在2006年1月宣布:青蒿素类药物时全球未来遏制疟疾的希望,并明确要求任何一个国家在改变本国现有抗疟政策时,必须使用含有青蒿素类药物的复方或联合用药。

不过,致此,这个世界仍没有完全地接受这种上世纪才刚刚出现的抗疟新药,毕竟,传统的抗疟药奎宁已有了400年以上的历史。当时,被改变的只是针对成人疟疾的治疗方法,而对深受疟疾之苦的儿童患者,青蒿素尚未被强制列作首选药物。又过了5年,2010年11月,怀特的团队发表了他们新的研究结果,驱走了人们对青蒿素作为儿童用药的最后一丝疑惑。那是一场“非洲奎宁VS青蒿素抗疟试验”(AQUAMAT),研究者们在全非洲招募了5000个患病的孩子,2712个给予青蒿酯治疗,2713个仍然使用奎宁。试验结果发现,青蒿素治疗组的死亡率比奎宁组低22%,这个死亡率差异低于成人组的33%,但试验同样显示,与奎宁组相比,青蒿素组的儿童更不容易发生高热惊厥。至此,青蒿素的有效性才有了坚实的循证医学的证据支持。2010年,因在青蒿素推广应用方面的贡献,尼古拉斯•怀特获得了盖尔德纳全球健康奖,2011年,拉斯克医学奖被颁给了屠呦呦。

与青蒿素的推广同步的,病原体抗药性的进化也在继续。90年代,刚被引入非洲时,治愈恶性疟疾,青蒿素只需一天的时间,而现在,大概需要数日……直到今天,人类对疟原虫的抗药性产生的细节尚不清楚,多数猜测认为,这种抗药性可能与服药一定时间后的药物浓度降低有关,若不能一次性完全杀死疟原虫,少量尚未被杀死的疟原虫便有机会在低浓度的药物中练就抗药的本领。怀特在非洲和东南亚地区推广的主要是一种青蒿素为基础用以治疗疟疾的联合疗法(ACT),治疗期间,有效剂量的青蒿素与一些传统的抗疟药物,如甲基氟氯喹等一起使用——由青蒿素给疟原虫带来有力的毁灭性打击,从而消灭大部分疟原虫,而与之相配的抗疟药有更长的半衰期,作用时间更长,刚好负责全歼青蒿素打击之后的漏网之鱼,有效避免这些漏网之鱼产生抗药性。

疟疾的医学史

作为一种与肺结核和艾滋病齐名的流行疾病,2015年并非疟疾第一次在诺奖奖台上出现。1902年,英国军医罗斯(Ronald Ross)因发现疟疾由蚊虫传播获得诺奖;1907年,法国军医拉文然(Alphonse Laveran)因发现疟疾的病原体为疟原虫而获得诺奖;1948年,瑞士化学家米勒(Paul Hermann Miller)因发现DDT的超强灭蚊本领而获得诺奖,而灭蚊是灭疟行动的重要部分。对疟疾的防控,主要方法是灭蚊,减少利于蚊虫滋生的环境,以及使用蚊帐、DDT等灭蚊措施。上世纪中期,全球的灭疟运动大大降低了许多国家的疟疾发病率,但却仍有生活在亚洲和美洲的22亿人仍在收到疟疾的威胁,以及位于非洲撒哈拉以南的4亿人口,缺乏或没有任何抗疟措施。今天的抗疟研究面临的一个问题是,疟疾多与贫穷伴生,制药公司们对它的兴趣有限。作为一种产生于战争期间的新药,青蒿素,无疑为人类极其有限的抗疟武器库增加了一种很有前途的新弹药,以及,弹药的新模版。

四年前那篇《中药的科学研究丰碑》的作者之一,北京大学医学院医学史教授张大庆在医学院学习时就知道了青蒿素和它的故事,那是在90年代。后来研究青蒿素的历史,他说,是因为这是“一项为人类健康事业作出了巨大贡献的研究,影响了上亿人”,“这是中国近代医学史上重大的,具有标志性的事件,我们认为这是有价值,有意义的。”

2011年,屠呦呦获得拉斯克奖之后,美国国立卫生研究院过敏与传染病研究所,疟疾与媒介研究室的米勒•路易斯与苏新专在一篇发表于《细胞》杂志上的纪念文章结尾处写道:“尽管战胜疟疾的任务依然艰巨,屠呦呦和她中国的同事们发现的青蒿素给我们带来了希望。青蒿素的发现不愧是现代医学史上的一项伟大的成就。”

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本文已发表于《南方人物周刊》




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